Hur stora är riskerna för barn som får i sig miljögifter vid amning? Ska svenskar fortsätta att äta fet fisk fångad i Östersjön? Detta är frågor som rör dioxiner och är högst aktuella för folkhälsoarbetet i Sverige. Vi har i Sverige och Finland ett tidsbegränsat undantag från EU:s förbud att sälja fisk med halter av dioxiner som överskrider EU:s fastställda gränsvärden i livsmedel. Fisken får inte säljas till andra EU-länder, inte ens som djurföda.
Fig. 2. Förenklad skiss av AhR-receptor aktivering med FICZ, som bildas vid belysning aminosyran tryptofan.
Fig. 3. Hudpenetration av UVA (315-400 nm) och UVB (280-315nm).
Kunskapen om dioxinernas verkningsmekanism behöver förbättras. Ett gäckande problem är att man ännu efter mer än trettio års forskning inte förstår den naturliga rollen hos det protein, Ah-receptorn (se faktaruta), som dioxiner binder till. Två forskargrupper vid Karolinska Institutet och Stockholms universitet bedriver med stöd från Formas unik forskning med fokus på en ny substans, som föreslås vara Ah-receptorns naturliga ligand. Förhoppningarna är stora att man med hjälp av denna substans, som ibland benämns vitamin F, kommer att kunna förklara Ah-receptorns fysiologiska funktioner och därmed öka kunskapen om varför dioxinlika ämnen är så extremt giftiga.
Frågan är vilken kroppsegen signalsubstans, som aktiverar Ah-receptorn och hur den bildas. Redan 1987 föreslog vi att ämnen, som bildas vid belysning av aminosyran tryptofan, sannolikt är Ah-receptorns naturliga signalsubstanser. När vi 1995 fastställde den kemiska strukturen för de två mest aktiva ämnena( FICZ resp. dFICZ, se Fig. 1) framgick det att de representerade en ny substanstyp. Därför påbörjades en karakterisering av dessa substanser, deras bildningsvägar, interaktioner med Ah-receptorn och deras biologiska nedbrytningsvägar. Ultraviolett ljus (både UVB och UVA) och även synligt ljus kan bidra tillbildning av FICZ. Direkt solljus tycks därför kunna bilda FICZ i huden (Fig. 2 och 3) i likhet med vitamin D.
Fig. 4. Ah-receptorn medverkar till bildning av melanin.
Vitamin F i människa
Vi har i första hand inriktat de kemiska analyserna på identifiering av utsöndringsprodukter av FICZ i mänskligt urin. Nu ska vi genomföra nya analyser av FICZ eftersom de upparbetningsmetoder, som tagits fram för beständiga miljöföroreningar av dioxin, inte går att använda för dessa naturliga icke beständiga substanser. Vi utvecklar därför nya kemiska online metoder för sådana analyser och planerar att ta prover från personer före och efter ljusexponering i solarium samt från psoriasispatienter som behandlats med UV-ljus.
Finns det ytterligare likheter med vitamin D än bildning via belysning? Kan vi även få i oss vitamin F via födan? Livsmedelsprodukter, som innehåller tryptofan, kan också innehålla vitamin F, om de inte skyddas från ljus. Vi planerar att analysera om födoämnen, i första hand mjölkprodukter, innehåller vitamin F. Exempelvis har man hos möss påvisat bildning i magens sura miljö av en närbesläktad substans, som finns i vissa kålsorter.
Ah-receptorns roll i huden
Det är problematiskt att använda den giftigaste dioxinen, TCDD, som modellsubstans för att få en uppfattning om Ah-receptorns fysiologiska roll. Framför allt har man funnit att TCDD ger en överaktivering av Ah-receptorns funktioner och därför inte ger en rättvisande bild av de naturliga processer, där receptorn deltar. Vi, liksom flera andra forskargrupper världen över, använder nu FICZ istället för TCDD som modellsubstans. Vi arbetar med olika molekylära tekniker för att analysera hur FICZ påverkar biologiska feedbacksystem med fokus på Ah-receptorns stabilitet och interaktioner med andra faktorer, som anpassar cellen till förändringar i omgivningen. När det gäller fysiologiska funktioner så intresserar vi oss främst för Ah-receptorns roll i huden, eftersom FICZ sannolikt bildas i huden vid belysning. Huden är ju också ett målorgan för TCDD. Utöver kloracne, är ökad pigmentering ett fenomen som har observerats hos människor som utsatts för dioxiner. Även rökare kan få ökad pigmentering i tandköttet och på läpparna från ämnen i tobaksröken. Vi har studerat om Ah-receptorn är involverad i bildning av pigmentet melanin i melanocyterna, de pigmentproducerande cellerna i huden (Fig 4). Vi har funnit att både TCDD och FICZ aktiverar bildningen av melanin. Vi har också noterat att FICZ stimulerar tillväxt av hudceller och därför tycks kunna aktivera det naturliga skyddet mot UV-ljus.
Många andra föroreningar, som vi exponeras för i yttre miljön och i arbetsmiljön, exempelvis. tobaksrök och bilavgaser, aktiverar också Ah-receptorn. Det är möjligt att dess naturliga funktion är att anpassa organismer till ljus och att medverka i skyddet mot skadligt UV-ljus. En bieffekt är att kemiska ämnen, som liknar den naturliga signalsubstansen, stör viktiga biologiska signalsystem.
Ah-receptorn (aryl hydrocarbon receptor)
Det finns grupper av proteiner (receptorer) i kroppens celler, som har förmåga att binda små kroppsegna signalmolekyler, tex. hormoner. Receptorerna förmedlar signaler, som aktiverar vissa gener och på det sättet anpassar cellen till förändringar i omgivningen. Receptorerna kan också binda kroppsfrämmande substanser som liknar de naturliga och detta resulterar i hormonstörande effekter. En receptor, som i sin funktion liknar en hormonreceptor, är Ah-receptorn. Ah-receptorn känner av närvaron av vissa lågmolekylära kemiska ämnen, både kroppsegna och kroppsfrämmande. Den är mest känd för att den binder dioxinlika ämnen, varför den också har kallats för dioxinreceptorn.
Beständiga miljögifter. Bindning till Ahreceptorn är avgörande för giftigheten hos dioxiner. Den giftigaste dioxinen, TCDD, bryts ner långsamt i kroppen och har en livslängd på upp till åtta år hos människa. Hos exponerade människor orsakar TCDD och andra liknande ämnen en allvarlig form av acne, kallad kloracne, och ger störningar av fosterutvecklingen. Bland annat har man sett skador på tandemalj hos barn som exponerats för TCDD som foster. Hos djur har man identifierat ett flertal allvarliga giftiga effekter av TCDD, exempelvis påverkan på utveckling av immunsystem, nervsystem och reproduktion. Dessa effekter ses vid nivåer, som ligger nära de nivåer, vilka människor utsätts för framförallt via födan.
Naturliga signalsubstanser TCDD ger långvarig stimulering av Ah-receptorn och stör många integrerade biologiska signalsystem. Detta är klart skilt från den kortvariga aktivering, som sker med vissa kroppsegna ämnen, vilka snabbt bryts ner och utsöndras.
Författare
:
Agneta Rannug
är professor vid Institutet för miljömedicin, Karolinska institutet
Ulf Rannug
är professor vid institutionen för genetik, mikrobiologi och toxikologi, Stockholms universitet